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丰硕创投:看似青铜实则王者,口服PD-L1小分子联用EGFR抑制剂

05 13,2024
和誉医药
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2024年5月9日,和誉医药与艾力斯联合宣布开展口服PD-L1小分子ABSK043与甲磺酸伏美替尼片联合用药治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究,本合作研究是一项多中心、开放的II期临床试验,内容包括ABSK043联合伏美替尼新药临床试验申请(IND或CTA)、临床剂量爬坡及剂量扩展的探索性临床试验。

现在都2024年了,难道忘了那些年PD-(L)1单抗联合EGFR抑制剂在临床试验上的各种惨痛失败经验么,是谁给的勇气,还继续往这条路去蹚?

PD-(L)1单抗国外有4大名药,分别为O药(nivolumab)、K药(pembrolizumab)、I药(durvalumab)和T药(atezolizumab),它们和EGFR抑制剂的联合用药临床试验全都以失败告终,主要问题归咎于肝毒性和肺毒性。    

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图1 失败的PD-(L)1+EGFR组合临床试验(丰硕创投整理)

先说说肝毒性,从下图可以看出,3代EGFR抑制剂和1代EGFR抑制剂相比,1代EGFR抑制剂具有更强的肝毒性,所以以往那些PD-(L)1+EGFR组合失败的原因,在于当时的历史局限性(临床试验大多在2014年前后登记),不得不选择更为成熟的1代EGFR抑制剂,而3代EGFR抑制剂则不会出现较高和较强的肝毒性。

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图2 3代EGFR抑制剂临床试验(丰硕创投整理)

然后说到肺毒性,哪怕放到现在,奥希替尼在TATTON和CAURAL试验里突然暴增的肺毒性,和经过大规模人群检验的FLAURA试验极低的肺毒性相比,依旧是存在矛盾的,无论是单药还是联用PD-(L)1单抗。    

是否真的奥希替尼出了问题?通过图2可以发现,在3代EGFR抑制剂里,随着受试者人群规模的扩大,奥希替尼的肺毒性要远高于另一款3代EGFR抑制剂伏美替尼,也就意味着,具有更低肺毒性的伏美替尼具有更大的联用潜力。

若我们再考虑下,PD-(L)1+EGFR组合里的肺毒性,会否与PD-(L)1单抗有关,从底下的图3可以得知,4款国外知名PD-(L)1单抗里,有3款和化疗相比,具有明显的肺毒性,因而和奥希替尼具有重叠毒性不良事件(肺毒性)的PD-(L)1单抗,它们一旦联用,免不了会造成更高比例和更强的肺毒性。而Atezolizumab则表现为更强的肝毒性,这在图1的PD-(L)1+EGFR组合临床试验也是相匹配的。

也就是说,PD-(L)1+EGFR组合里的肺毒性,PD-(L)1单抗脱不了关系。

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图3 PD-(L)1单抗在NSCLC里的临床试验(丰硕创投整理)

现有披露临床数据的PD-L1口服小分子抑制剂里,INCB086550(138例患者)、INCB099280(86例患者)、INCB099318(42例患者)、CA-170(71例患者)、GS4224(18例患者)和ABSK043(22例患者),合计200多例患者,都没出现过肺毒性。    

所以制约PD-(L)1+EGFR组合里的肝毒性和肺毒性,在3代EGFR抑制剂伏美替尼+PD-L1口服小分子抑制剂这一组合里,已经不再是主要的拦路虎了。

更为关键的,与PD-(L)1单抗相比,PD-L1口服小分子抑制剂用药剂量易调整,可以更好的管控毒副作用,以及更低的免疫相关副作用(irAE),更加适合与EGFR抑制剂联用。

而且在众多披露临床初步数据的PD-L1口服小分子抑制剂里,和誉医药的ABSK043的ORR是最高的,达到27.3%,排第二的是INCB099280,ORR为25%,但出现了周围神经病变和肝毒性(ALT升高),排第三的是INCB086550,ORR为21.4%,但由于周围神经病变而终止开发了。另外两款在学术会议上披露临床数据的竞品,CA170和GS4224,都未出现PR。还有一款CCX559,也没披露PR数据。

安全性上,ABSK043未发生剂量限制性毒性事件、未发现周围神经病变事件、未发现ALT/AST升高,是目前潜在最优的PD-L1小分子抑制剂。

所以,就出现了伏美替尼联用ABSK043这一组合,用于探索治疗EGFR突变的NSCLC患者,是目前唯一一款联用EGFR抑制剂的PD-L1小分子抑制剂。

EGFR、PD-L1和NSCLC这3个字眼一起出现,这一疗法的市场前景是相当可观的。

2024年2月国家癌症中心杂志发布了我国最新的癌症统计数据,中国2022年新诊断肺癌达106万例,结合其它公开资料,NSCLC约占肺癌的85%,初诊时IV期NSCLC约占50%,NSCLC中EGFR突变人群约占50%,EGFR突变NSCLC患者中PD-L1表达(>1%)约占50%(DOI:10.1038/s41598-021-96938-9),也就意味着伏美替尼+ABSK043这一组合的每年潜在人群达11.26万人,考虑到中国医保参保率达95%,参考3代EGFR抑制剂进医保后的年费大约在7万左右,EGFR突变且PD-L1表达的转移性NSCLC的中国市场空间至少在74亿人民币以上。若这一组合挺进一线,PFS/DOT时间有可能接近2年,市场空间更将翻倍至超百亿人民币。    

结语 

在遭遇了初代候选分子的周围神经病变毒性反应和未出现PR的挫折之后,目前仍活跃在临床阶段的PD-L1口服小分子其实面临了一个很大的问题,就是如何越过现有PD-(L)1单抗这座大山。

有的挑战超高难度的脑部肿瘤;有的联合溶瘤病毒挑战罕见肿瘤CSCC的新辅助治疗;有的挑战临床证据更充分,但竞争力相对没那么大的组合,直接把PD-(L)1单抗替代成PD-L1小分子,联用KRAS G12C、VEGF和CTLA-4等抑制剂。

从PD-(L)1单抗+EGFR抑制剂失败的临床试验中吸取教训,如肝毒性和肺毒性,推出更加合适的PD-L1小分子ABSK043联合3代EGFR抑制剂伏美替尼,本身就是一个de-risk的组合。PD-(L)1单抗解决不了的临床问题,如EGFR突变NSCLC,本身就具有较高的临床价值。EGFR突变NSCLC这一适应症,本身就具有较大的商业价值。    

道路本就曲折的,诚然关于PD-(L)1和EGFR这一组合还有许多有待解决的疑点,但说比做,永远都容易。现在和誉医药和艾力斯有信心去冲刺这一高峰,到底是重蹈前辈们的覆辙,还是走进新的早已埋伏好的陷阱,亦或是真的蹚出一条路来,咱们拭目以待,等待这一组合未来拿数据说话。

展望未来,PD-(L)1单抗联合其它药物由于安全性问题(肝毒性、肺毒性、血小板减少等)而导致试验失败的,这些适应症都是PD-L1口服小分子的潜在重要突破口,如ALK易位/阳性NSCLC(联合ALK抑制剂Crizotinib/Alectinib),TNBC(联合PRAP抑制剂Pamiparib),HR+/HER2-乳腺癌(联合CDK4/6抑制剂Abemaciclib),HER2+乳腺癌(联合HER2 ADC药物T-DM1),DLL3阳性ES SCLC(联合DLL3 ADC药物Rova-T)。尤其是以Dxd毒素为代表的enhertu,间质性肺炎的存在提高其与传统PD-(L)1单抗联用的门槛,而这对于PD-L1口服小分子是不存在的。

像上面这一段提到的潜在每年中国新发晚期患者人群,据公开资料披露的初诊时晚期比例及各基因突变比例,ALK阳性NSCLC大约有2万人,TNBC大约有5千人,HR+/HER2-乳腺癌大约有2万人,HER2+乳腺癌大约有7千人,DLL3阳性ES SCLC大约有4.7万人,合计约10万人,加上前文提及的十几万人,单纯国内的PD-L1小分子就有小数百亿的市场空间了。

这次PD-L1小分子联合EGFR抑制剂的首次临床探索,是PD-L1小分子里程碑式的一步,若这一走通的话,将会拓展到上文提及的更多潜在适应症,PD-L1小分子也将自成一座大山,而不必跨过现有PD-(L)1单抗这座大山。对于站在PD-L1小分子赛道联合用药的先锋者——ABSK043,这项资产未来也将给和誉医药带来相匹配的回报,及享有潜在首创/最佳药物的溢价


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